Конструкция кузова, на 70% состоящего из высокопрочной и сверхпрочной стали, создает основу безопасности пассажиров. У Lexus ES 350 увеличены зоны деформации и оптимизировано поглощение энергии столкновения.

Устройства безопасности внутри салона дополнены самыми современными системами безопасности. Серийная комплектация предполагает десять надувных подушек безопасности: две фронтальные адаптивные подушки — по одной для водителя и пассажира спереди, две коленных для водителя и пассажира, две боковые, размещаемые в спинках передних кресел, а также две полноразмерные оконные подушки, раскрывающиеся при боковом ударе вдоль всего пространства от передней до задней стойки.

Активная

* Антиблокировочная система тормозов (ABS).
* Ассистент торможения “Brake Assist”.
* Система распределения тормозных усилий “EBD”.
* Антипробуксовочная система “TRC”.
* Система курсовой устойчивости “VSC”.
* AFS — адаптивная система внешнего света, с динамической регулировкой фар.
* Парктроник передний и задний.
* Водоотталкивающее покрытие боковых стекол передних дверей.
* Зеркала заднего вида с автоматическим затемнением.

Пассивная

* Боковые подушки безопасности — шторки передние и задние.
* Подушки безопасности для колен водителя и пассажира.
* Двухкамерные подушки безопасности для водителя и пассажира.
* Двухкамерные подушки безопасности для головы — впереди.
* 5 ремней безопасности с  3-х точечным крепление и преднатяжителями.
* 5 подголовников.
* Энергопоглощающие зоны деформации в передней и задней частях кузова.
* Усилительные брусья в передних и задних дверях.
* WIL — травмозащитная система.
* Крепления ISOFIX.